Dutastéride Xiromed

Composition

Principes actifs

Dutasteridum.

Excipients

Contenu de la capsule molle: Propylenglycoli monocaprylas (typum II) corresp. 112,65 mg Propylenglycolum (E1520), Butylhydroxytoluenum (E321).

Enveloppe de la capsule molle: Gelatina (typum B), Glycerolum (E422), Titanii dioxidum (E171), Triglycerida saturata media, lecithinum ex soja (E322).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsules molles contenant 0,5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Dutastéride Xiromed est indiqué en monothérapie ou en association avec l’alpha-bloquant tamsulosine pour le traitement et la prévention de la progression d’une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Dutastéride Xiromed réduit la taille de la prostate, améliore le débit urinaire, baisse le risque de rétention urinaire aiguë (RUA) et réduit la nécessité d’interventions chirurgicales dues à l’HBP.

Posologie/Mode d’emploi

Dutastéride Xiromed peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Les capsules molles doivent être avalées entières, sans être mâchées ni ouvertes d’une autre manière, car le contenu de la capsule peut provoquer des irritations de la muqueuse bucco-pharyngée.

La posologie recommandée est d’une capsule molle (0,5 mg) 1× par jour.

Bien qu’une amélioration soit susceptible d’apparaître déjà rapidement, un traitement de 6 mois au minimum est nécessaire afin de pouvoir évaluer si le patient répond au traitement de manière satisfaisante.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire en fonction de l’âge.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Il n’existe encore aucune expérience chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Dutastéride Xiromed doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Association de dutastéride et de tamsulosine

Aucun ajustement de la dose de dutastéride n’est nécessaire lors du traitement combiné (voir «Propriétés/Effets»). Il faut toutefois considérer que la tamsulosine est contre-indiquée lors d’insuffisance hépatique sévère.

Enfants et adolescents

Dutastéride Xiromed n’est pas indiqué chez l’enfant et l’adolescent.

Contre-indications

§Hypersensibilité connue au dutastéride, à d’autres composants du médicament ou à d’autres inhibiteurs de la 5α-réductase.

§Femmes, enfants et adolescents (voir «Grossesse/Allaitement»)

§Hypersensibilité à l’arachide ou au soja. Dutastéride Xiromed contient de la lécithine de soja. La lécithine de soja peut contenir des résidus de protéines de soja.

Mises en garde et précautions

Les patients ayant un volume résiduel d’urine important et/ou un débit urinaire fortement diminué doivent être attentivement surveillés pour dépister une éventuelle rétention urinaire aiguë ou chronique.

Avant l’instauration d’un traitement par Dutastéride Xiromed, il est recommandé de procéder à un examen par toucher rectal et à d’autres examens pour exclure la présence d’un cancer de la prostate. Ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement.

Cancer de la prostate:

Les données de deux études cliniques à long terme (étude REDUCE sur le dutastéride et étude PCPT sur le finastéride) auprès d’hommes présentant un risque accru de développer un cancer de la prostate ont révélé une incidence accrue de cancers de la prostate avec un score Gleason de 8 à 10 chez les hommes traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride) par rapport au placebo (voir «Propriétés/Effets»). Le rapport entre les inhibiteurs de la 5α-réductase et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé n’est pas clair à ce jour. Les patients prenant Dutastéride Xiromed doivent régulièrement être soumis à des examens de dépistage du cancer de la prostate, y compris à des dosages du taux de PSA.

Modifications de l’antigène prostatique spécifique (PSA):

Le taux sérique de PSA constitue un paramètre important pour le dépistage précoce du cancer de la prostate. Un traitement par Dutastéride Xiromed entraîne en l’espace de 6 mois une réduction moyenne d’environ 50% des taux sériques de PSA (avec de grandes fluctuations interindividuelles; écart-type de 30%). C’est pourquoi les taux de PSA situés dans la norme n’excluent pas un carcinome de la prostate chez les patients traités par Dutastéride Xiromed.

Au bout de six mois de traitement par le dutastéride, il faut par conséquent procéder à un nouveau dosage du PSA. La valeur alors obtenue doit servir de valeur initiale de référence pour les dosages ultérieurs du PSA. Toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à la plus faible valeur mesurée sous Dutastéride Xiromed peut être un indice de la présence d’un cancer de la prostate ou d’une mauvaise observance du traitement, et exige donc une évaluation méticuleuse même si les taux mesurés sont encore dans la norme pour les hommes non traités par un inhibiteur de la 5 α-réductase. Pour évaluer le taux de PSA d’un patient sous dutastéride, il faut le comparer avec les taux de PSA antérieurs du patient en question.

Après l’arrêt du traitement, les taux de PSA augmentent pour atteindre après six mois les valeurs initiales.

Le rapport entre le PSA libre et le PSA total demeure inchangé sous dutastéride. Si le médecin utilise le pourcentage de PSA libre en tant que marqueur permettant le dépistage d’un cancer prostatique, aucun ajustement de la valeur mesurée n’est requis sous traitement par Dutastéride Xiromed.

Cancer du sein:

Les cancers du sein chez l’homme sont très rares dans la population générale. Chez les hommes traités par le dutastéride, de rares cas de cancer du sein ont été rapportés au cours des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation. À l’inverse, deux études épidémiologiques n’ont pas retrouvé de risque accru de cancer du sein chez des patients traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride). On ignore actuellement s’il existe un lien de causalité entre l’utilisation prolongée d’un inhibiteur de la 5α-réductase et la survenue d’un cancer du sein chez l’homme.

Le médecin prescripteur doit cependant demander au patient de signaler immédiatement toute modification du tissu mammaire (p.ex. un nodule) ou tout écoulement de liquide au niveau du mamelon.

Fertilité:

Une réduction du nombre total, du volume total et de la motilité des spermatozoïdes a été constatée, avec une forte variabilité interindividuelle, dans le cadre d’une étude de fertilité menée chez 50 volontaires, bien que les valeurs moyennes soient restées dans les limites de la normale. La concentration de spermatozoïdes et leur morphologie étaient normales. Deux sujets ont présenté une réduction de 90% du nombre des spermatozoïdes après 52 semaines, avec rétablissement partiel lors du contrôle de suivi 24 semaines plus tard. On ignore quelle est la pertinence clinique des effets du dutastéride sur les caractéristiques du sperme pour la fertilité d’un patient donné (voir «Données précliniques»).

Insuffisance hépatique:

Les effets d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n’ont pas été évalués. Vu que le dutastéride est soumis à un métabolisme considérable et que sa demi-vie est de 3 à 5 semaines, la prudence est de rigueur lors d’une utilisation de Dutastéride Xiromed chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Arrêt du traitement par Dutastéride Xiromed:

Après l’arrêt du traitement par Dutastéride Xiromed, la prostate peut retrouver la taille d’avant le début du traitement. C’est pourquoi il faut maintenir les patients sous une surveillance adéquate visant à dépister toute réapparition d’une HBP symptomatique.

Contact de la peau avec le contenu de la capsule:

Étant donné que le principe actif dutastéride est absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec des capsules molles non étanches. Lors d’un tel contact, la zone concernée doit immédiatement et soigneusement lavée à l’eau et au savon. En raison d’une absorption possible du dutastéride et d’un risque éventuel pour un fœtus mâle, les capsules molles de Dutastéride Xiromed écrasées ou cassées ne doivent jamais être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de le devenir (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde particulières concernant l’association de dutastéride et d’un alphabloquant

Effets indésirables cardiovasculaires:

Dans deux études de quatre ans chacune, une insuffisance cardiaque (aiguë ou chronique) a été observée plus souvent chez les patients traités par une association de dutastéride et d’un alpha-bloquant (essentiellement tamsulosine) que chez les patients sous dutastéride seul ou sous alpha-bloquant seul (incidence sous dutastéride 0,1%, sous alpha-bloquant 0,2%, sous traitement associé 0,6%). Aucune différence n’a toutefois été constatée entre les trois groupes de traitement quant à la totalité des effets indésirables cardio-vasculaires. Aucun lien de causalité entre le médicament et l’apparition d’une insuffisance cardiaque n’a été mis en évidence à ce jour, d’autant plus que la majorité des patients atteints présentaient des maladies préexistantes prédisposantes telles qu’une hypertension artérielle ou une cardiopathie coronaire. Les symptômes de l’insuffisance cardiaque ne sont survenus en partie qu’après une durée de traitement supérieure à un an.

Dans une méta-analyse des données d’au total n=18 802 patients, provenant de 12 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo ou traitement actif, aucune augmentation statistiquement significative et cohérente du risque d’insuffisance cardiaque (RR 1,05; IC à 95% 0,71–1,57), d’infarctus du myocarde aigus (RR 1,00; IC à 95% 0,77–1,30) ou d’événements cérébrovasculaires (RR 1,20; IC à 95% 0,88–1,64) n’a été observée.

Effets indésirables sur le système de reproduction:

Des effets indésirables de la catégorie «Troubles des organes de reproduction et des seins» ont été rapportés avec une plus forte incidence dans le groupe traité par l’association dutastéride et tamsulosine que dans les groupes traités par le dutastéride seul et la tamsulosine seule, surtout au début du traitement (c.-à-d. pendant les 6 à 12 premiers mois). Dans l’étude CombAT, d’une durée de quatre ans, les incidences correspondantes étaient les suivantes: impuissance (association: 6%, dutastéride: 5%, tamsulosine: 3%), modification (diminution) de la libido (association: 5%, dutastéride: 4%, tamsulosine: 2%), troubles de l’éjaculation (association: 9%, dutastéride: 1%, tamsulosine: 3%).

Ce médicament contient 112,65 mg de propylène glycole par capsule molle.

Interactions

Le dutastéride est métabolisé par la voie du CYP3A4. Une diminution de la clairance observée lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 n’est pas considérée comme cliniquement significative en raison de la large marge de sécurité. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est recommandé. In vitro, le dutastéride n’est pas métabolisé par les CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6. Dans des conditions in vitro, le dutastéride ne possède aucune activité inhibitrice sur les enzymes du système cytochrome P450 et n’a entraîné aucune induction des enzymes du cytochrome P450 lors d’expérimentations animales réalisées chez le rat et le chien.

Le dutastéride n’a pas évincé in vitro la warfarine, l’acénocoumarol, la phenprocoumone, le diazépam ou la phénytoïne de leur liaison aux protéines plasmatiques et n’a pas non plus été évincé par ces substances.

Dans les études cliniques d’interactions, aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique, cliniquement significative, n’a été observée entre le dutastéride d’une part et la tamsulosine, la térazosine, la warfarine, la digoxine et la cholestyramine d’autre part.

Grossesse, Allaitement

Dutastéride Xiromed est contre-indiqué chez la femme.

Grossesse

Les inhibiteurs de la 5α-réductase peuvent inhiber le développement des organes génitaux externes chez le fœtus mâle.

Le dutastéride étant absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec ce produit (notamment avec des capsules molles non étanches) pendant la grossesse.

On ignore si un fœtus mâle peut subir des dommages si sa mère entre en contact avec le sperme d’un homme traité par le dutastéride.

Allaitement

On ignore si le dutastéride passe dans le lait maternel humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n’a été réalisée. En raison des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dutastéride, aucun effet préjudiciable sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’est à attendre lors d’un traitement par Dutastéride Xiromed.

Effets indésirables

La sécurité et la tolérance de Dutastéride Xiromed ont été examinées dans le cadre de trois études de phase III contrôlées contre placebo menées auprès de n = 2167 patients au total. Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par systèmes d’organes et par fréquences, conformément aux observations faites dans les études cliniques et après la commercialisation. Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1000), très rares (<1/10’000), fréquence inconnue (étant donné qu’il s’agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Fréquence inconnue: cancer du sein chez l’homme (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du système immunitaire

Très rares: réactions allergiques (comprenant rash, prurit, urticaire, œdèmes localisés et angiœdème).

Troubles psychiatriques

Fréquents: réduction de la libido.

Très rares: humeur dépressive.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Fréquents: impuissance, troubles de l’éjaculation, gynécomastie, sensibilité douloureuse des seins.

Très rares: douleurs et gonflements testiculaires.

Fréquence inconnue: troubles sexuels persistants (p.ex. impuissance, troubles de l’éjaculation et diminution de la libido), même après l’arrêt du traitement.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans le cadre des études, des doses journalières uniques allant jusqu’à 40 mg de dutastéride (soit une posologie 80 fois supérieure à la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours à des volontaires sans que d’importants problèmes concernant la sécurité du médicament ne se soient produits. Dans le cadre d’études cliniques, des sujets ont reçu des doses journalières de 5 mg pendant six mois, sans qu’il soit apparu d’autres effets indésirables que ceux observés aux doses recommandées.

Il n’existe aucun antidote spécifique du dutastéride. Lors d’une suspicion de surdosage, il convient d’instaurer un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

G04CB02

Mécanisme d’action

Le dutastéride inhibe les isoenzymes de la 5α-réductase des types 1 et 2, responsables de la transformation de la testostérone en 5α-dihydrotestostérone (DHT), entraînant ainsi une diminution du taux de DHT dans la circulation sanguine et dans la prostate. La DHT est l’androgène principalement responsable de l’hypertrophie des tissus prostatiques glandulaires.

Dutastéride Xiromed réduit la taille de la prostate, soulage les symptômes, améliore le débit urinaire, réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d’une intervention chirurgicale.

Effets sur la DHT/la testostérone:

L’effet maximal de dutastéride se traduisant par une diminution du taux de DHT est dose-dépendant et apparaît au bout de 1 à 2 semaines. Après la prise de dutastéride pendant 1 ou 2 semaines (0,5 mg/jour), les concentrations sériques moyennes de DHT ont été réduites respectivement de 85% et de 90%; elles étaient réduites de 94% après un an et de 93% après deux ans. Après l’arrêt du traitement, les concentrations sériques de DHT, en corrélation avec les effets cliniques, reviennent au bout d’environ 4 mois aux valeurs initiales.

L’augmentation moyenne du taux sérique de testostérone était de l’ordre de 19%, aussi bien après un an qu’après deux ans. Les concentrations de testostérone oscillaient dans les limites des normes physiologiques.

Pharmacodynamique

Voir «Méchanisme d’action».

Efficacité clinique

Dutastéride en monothérapie

L’efficacité clinique dedutastéride (0,5 mg/jour) contre placebo a été examinée sur une période de 2 ans, dans le cadre de trois études multicentriques, contrôlées par placebo et effectuées en double aveugle auprès de 4325 patients souffrant d’une HBP, avec une glande prostatique ≥30 cm³ et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml.

Les résultats de ces études ont révélé que, comparé au placebo, dutastéride était associé à (1) une réduction du risque de rétention urinaire aiguë et de la nécessité d’interventions chirurgicales, (2) une augmentation statistiquement significative du débit urinaire maximal (Q_max), (3) une amélioration également statistiquement significative des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) et (4) une réduction du volume prostatique.

TUBA

Une amélioration significative par rapport aux valeurs initiales (p<0,001) a été constatée sous traitement par dutastéride en comparaison avec le placebo, pour la première fois après 6 mois de traitement. Les symptômes ont diminué continuellement par la suite jusqu’au mois 24.

Q_max (débit urinaire maximal)

Le Q_max a augmenté continuellement pendant 24 mois et une augmentation significative du Q_max était constatable au bout d’un mois déjà. Après deux ans de traitement, le Q_max sous dutastéride a augmenté de 2,4 ml/sec en moyenne (de 10,1 ml/sec initialement à 12,5 ml/sec) par rapport à une augmentation moyenne de 0,8 ml/sec dans le groupe placebo (de 10,4 ml/sec initialement à 11,2 ml/sec).

Rétention urinaire aiguë et interventions chirurgicales

Après deux ans de traitement, la fréquence de la rétention urinaire aiguë était de 4,2% dans le groupe placebo contre 1,8% dans le groupe dutastéride. Cela correspond à une réduction du risque de 57% (IC à 95%: 38%-71%) et était statistiquement significatif (p<0,001).

Après deux ans de traitement, une intervention chirurgicale s’est avérée nécessaire chez 4,1% des patients du groupe placebo et chez 2,2% de ceux du groupe dutastéride. Cela correspond à une réduction du risque de 48% (IC à 95%: 26%-63%) et était également statistiquement significatif (p<0.001).

Volume prostatique

Une diminution significative du volume de la prostate a pu être constatée dès le mois suivant le début du traitement et était encore identifiable après 24^e mois (p<0,001). Après 12 mois de traitement, dutastéride a permis d’obtenir une réduction moyenne du volume prostatique de 23,6% (de 54,9 cm³ initialement à 42,1 cm³) par rapport à 0,5% dans le groupe placebo (de 54,0 cm³ à 53,7 cm³). La diminution du volume prostatique s’est accompagnée d’une amélioration progressive de la symptomatologie.

Association de dutastéride et de tamsulosine

Le dutastéride (0,5 mg/jour), la tamsulosine (0,4 mg/jour) et l’association de 0,5 mg de dutastéride et de 0,4 mg de tamsulosine ont été évalués auprès de 4844 patients atteints d’une hyperplasie de la prostate (≥30 cm³) dans le cadre d’une étude multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles (étude pivot: CombAT) pendant 4 ans. Le principal critère d’efficacité au bout de 4 ans était le temps écoulé jusqu’au premier événement de rétention urinaire aiguë ou d’intervention chirurgicale due à l’HBP. Au bout de 4 ans de traitement, l’association des deux principes actifs a significativement réduit le risque de rétention urinaire aiguë et d’interventions chirurgicales dues à l’HBP en comparaison avec la tamsulosine seule (réduction du risque de 65,8%, p <0,001 [IC à 95%: 54,7% à 74,1%]). Par rapport au dutastéride seul, on a observé une réduction du risque de 19,6% (IC à 95%: -10,9% à 41,7%); ici, la différence entre les deux groupes de traitement n’était pas significative. Au bout de 4 ans, l’incidence de la rétention urinaire aiguë et des interventions chirurgicales dues à l’HBP était de 4,2% sous le traitement associé, de 11,9% sous tamsulosine seule (p <0,001) et de 5,2% sous dutastéride seul. Les observations concernant les critères secondaires (International Prostate Symptom Score, débit urinaire maximal) étaient en accord avec cela (pour des informations plus détaillées, voir l’information professionnelle de l’association fixe Duodart).

Bien que l’association ait conduit à une amélioration continue de la symptomatologie sur toute la durée de quatre ans de l’étude par rapport au dutastéride en monothérapie, le plus grand bénéfice de l’association est apparu durant les 12 premiers mois de traitement, ce qui peut s’expliquer par le délai d’action rapide connu des récepteurs α-bloquants.

SÉCURITÉ CLINIQUE:

Cancer de la prostate (en particulier tumeurs de grade élevé)

Dans le cadre d’une comparaison de quatre ans entre un placebo et dutastéride (étude REDUCE) réalisée auprès de 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans chez lesquels une biopsie de la prostate faite auparavant avait été négative et qui présentaient des taux initiaux de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de 50 à 60 ans) ou entre 3,0 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de >60 ans), les données d’une ponction-biopsie de la prostate nécessaires pour déterminer le score Gleason étaient disponibles pour 6706 participants sous traitement (biopsies prescrites essentiellement par le protocole de l’étude, c.-à-d. non réalisées en raison de symptômes ou d’une suspicion clinique). Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 1517 participants dans le cadre de l’étude. Dans les deux groupes de traitement, la majorité des cancers prostatiques diagnostiqués par biopsie était de faible grade (Gleason 5 à 6, 70%).

L’incidence des cancers prostatiques avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevée dans le groupe sous dutastéride (n = 29; 0,9%) que dans le groupe sous placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Dans les années 1 et 2, le nombre de participants présentant un cancer avec un score Gleason de 8 à 10 dans le groupe sous dutastéride (n = 17; 0,5%) était comparable à celui dans le groupe placebo (n = 18; 0,5%). Dans les années 3 et 4, le nombre de cancers diagnostiqués avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevé dans le groupe sous dutastéride (n = 12; 0,5%) que dans le groupe sous placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). On ne dispose d’aucune donnée pour une durée de traitement supérieure à 4 ans. Sous dutastéride, le pourcentage de participants à l’étude chez lesquels des cancers avec un score Gleason de 8 à 10 ont été diagnostiqués était constant dans les deux phases de l’étude (années 1-2 et années 3-4; 0,5% dans chaque phase de l’étude), tandis que le pourcentage correspondant de participants sous placebo était plus faible dans les années 3-4 que dans les années 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Aucune différence significative n’a été observée entre le dutastéride et le placebo concernant l’incidence des cancers avec un score Gleason de 7 à 10.

Après la fin de l’étude REDUCE, les patients ont été suivi pendant encore 2 ans. La majorité des patients n’ont pas poursuivi le traitement par un inhibiteur de la 5α-réductase pendant cette période. Chez 216 de ces patients, une biopsie de la prostate a été réalisée en raison d’une suspicion de cancer. Pendant ces deux années, l’incidence du cancer de la prostate a été de 1,2% dans le groupe traité auparavant par le dutastéride et de 0,7% dans le groupe traité auparavant par le placebo. Aucun cas de cancer avec un score Gleason de 8 à 10 n’a été diagnostiqué pendant cette période.

Dans une étude de quatre ans sur l’HBP (étude CombAT), dont le protocole ne prescrivait pas de biopsie (tous les diagnostics de cancers prostatiques reposaient sur des biopsies faites en raison d’une suspicion), les incidences de cancers avec un score Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5% (n = 8) sous dutastéride, de 0,7% (n = 11) sous tamsulosine et de 0,3% (n = 5) sous traitement associé.

Il n’est pas possible d’établir un rapport causal entre le dutastéride et la survenue de cancers prostatiques de grade plus élevé jusqu’à présent. La signification clinique de l’inégalité constatée est inconnue.

Plusieurs études épidémiologiques n’ont pas retrouvé de mortalité accrue par cancer de la prostate lors de l’utilisation d’inhibiteurs de la 5α-réductase.

Cancer du sein

À la date de l’enregistrement, 2 cas de cancer du sein sous dutastéride et 1 cas sous placebo avaient été rapportés dans le cadre des études cliniques de deux ans sur le dutastéride utilisé en monothérapie, totalisant une exposition de 3374 années-patients au dutastéride, et dans l’étude d’extension de deux ans réalisée en ouvert. Des observations correspondantes ont été faites dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Par contre, aucun cancer du sein n’a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque des deux études de 4 ans CombAT et REDUCE (totalisant une exposition de 17’489 années-patients au dutastéride seul et de 5027 années-patients à l’association dutastéride-tamsulosine).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la concentration sérique maximale de dutastéride est atteinte au bout de 1 à 3 heures. En comparaison avec une perfusion intraveineuse de 2 heures, la biodisponibilité absolue du dutastéride s’élève à environ 60%. La biodisponibilité ne se trouve pas modifiée par une prise alimentaire simultanée.

État d’équilibre

À la dose journalière de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique à l’état d’équilibre (C_ss) de 40 ng/ml environ est atteinte au bout de 6 mois. Après un mois de traitement, les taux sériques de dutastéride atteignent 65% et après 3 mois environ 90% de la concentration à l’état d’équilibre.

La concentration à l’état d’équilibre dans le liquide séminal est atteinte également au bout de 6 mois.

Distribution

Le dutastéride présente un volume de distribution important (300 à 500 l) et se fixe fortement aux protéines plasmatiques (>99,5%, à l’albumine et l’alpha-1 glycoprotéine acide).

Après 12 mois d’administration, la concentration de dutastéride dans le liquide séminal était en moyenne de 3,4 ng/ml (fourchette de 0,4 à 14 ng/ml), c.-à-d. représentait 11,5% du taux sérique en moyenne.

Métabolisme

Le dutastéride est soumis à un métabolisme intense. Il est principalement hydroxylé et déshydraté en métabolites inactifs. On trouve 4 métabolites primaires et 6 métabolites secondaires. L’hydroxylation est effectuée in vitro par le CYP3A4.

Élimination

5,4% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée du dutastéride dans les fèces et la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites. Dans les urines, seules des traces de la substance inchangée sont décelables (moins de 0,1% de la dose).

La clairance du dutastéride est faible. La demi-vie d’élimination est de 3 à 5 semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Aucune différence statistiquement significative au niveau de la pharmacocinétique du dutastéride n’a été rapportée dans les groupes de patients âgés (>50 à 65 ans et >70 ans) par rapport aux sujets plus jeunes.

Insuffisance rénale

Les effets d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n’ont pas été évalués. Étant donné que moins de 0,1% de la dose administrée est éliminé dans les urines, aucune modification du taux sérique n’est à attendre.

Insuffisance hépatique

Les effets d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n’ont pas été évalués (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»)

Données précliniques

Mutagénicité et carcinogénicité

Les résultats obtenus à partir de tests de mutagenèse indiquent que le dutastéride n’est pas génotoxique.

Dans une étude de carcinogénicité menée chez le rat, une incidence accrue de tumeurs testiculaires bénignes à cellules interstitielles a été constatée après une exposition 158 fois supérieure à l’exposition clinique. Ce phénomène relève vraisemblablement des effets pharmacologiques de fortes doses de dutastéride et n’a donc probablement aucune portée clinique. Dans une étude de carcinogénicité menée chez la souris, il n’a été constaté aucun effet cliniquement significatif sur le profil de tumeurs.

Aucune étude préclinique sur l’utilisation du dutastéride en association avec la tamsulosine n’a été effectuée.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Chez les patients atteints d’HBP, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques de PSA d’environ 50% au bout de 6 mois; il en est de même dans le cas d’un cancer de la prostate.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68201 (Swissmedic).

Présentation

Capsules molles à 0,5 mg: 30 et 90 (B)

Titulaire de l’autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Juin 2017.